Wissenschaftler von City of Hope entwickeln in der präklinischen Forschung eine gezielte Chemotherapie, mit der alle soliden Tumoren abgetötet werden können

Jun 29, 2023

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1. August 2023, 11:00 Uhr ET

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Das von City of Hope entwickelte kleine Prüfmolekül stört selektiv die DNA-Replikation und -Reparatur in Krebszellen und lässt gesunde Zellen unberührt, berichtet eine neue Studie.

LOS ANGELES, 1. August 2023 /PRNewswire/ -- Forscher von City of Hope, einer der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den Vereinigten Staaten, veröffentlichten heute eine neue Studie, die erklärt, wie sie ein Protein einnahmen, das einst als zu anspruchsvoll galt für eine gezielte Therapie, das proliferierende Zellkernantigen (PCNA), und entwickelte in der präklinischen Forschung eine gezielte Chemotherapie, die offenbar alle soliden Tumoren vernichtet. Während die Wissenschaftler weiterhin die grundlegenden Mechanismen untersuchen, die dafür sorgen, dass diese krebshemmende Pille in Tiermodellen wirkt, stellen sie fest, dass derzeit eine klinische Phase-1-Studie läuft, in der das von City of Hope entwickelte Therapeutikum am Menschen getestet wird.

Die meisten zielgerichteten Therapien konzentrieren sich auf einen einzigen Weg, der es heimtückischem Krebs ermöglicht, zu mutieren und schließlich resistent zu werden, sagte Linda Malkas, Ph.D., Professorin in der Abteilung für Molekulare Diagnostik und experimentelle Therapeutik der City of Hope und MT & BA Ahmadinia-Professorin für Molekulare Onkologie. Die krebstötende Pille AOH1996, die Malkas in den letzten zwei Jahrzehnten entwickelt hat, zielt jedoch auf eine krebsartige Variante von PCNA ab, einem Protein, das in seiner mutierten Form für die DNA-Replikation und Reparatur aller expandierenden Tumoren von entscheidender Bedeutung ist.

„PCNA ist wie ein großer Terminalknotenpunkt einer Fluggesellschaft mit mehreren Flugsteigen. Daten deuten darauf hin, dass PCNA in Krebszellen auf einzigartige Weise verändert wird, und diese Tatsache ermöglichte es uns, ein Medikament zu entwickeln, das nur auf die Form von PCNA in Krebszellen abzielt. Unsere krebstötende Pille ist es.“ „Wie ein Schneesturm, der ein wichtiges Drehkreuz einer Fluggesellschaft schließt und alle Hin- und Rückflüge nur in Flugzeugen mit Krebszellen zum Erliegen bringt“, sagte Malkas, leitender Autor der neuen Studie, die heute in Cell Chemical Biology veröffentlicht wurde. „Die Ergebnisse waren vielversprechend. AOH1996 kann das Tumorwachstum als Monotherapie oder Kombinationsbehandlung in Zell- und Tiermodellen unterdrücken, ohne dass es zu Toxizität kommt. Das Chemotherapeutikum befindet sich derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie am Menschen bei City of Hope.“

AOH1996 hat sich in der präklinischen Forschung zur Behandlung von Zellen aus Brust-, Prostata-, Gehirn-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Haut- und Lungenkrebs bewährt und ist von City of Hope exklusiv an RLL, LLC lizenziert, ein Biotechnologieunternehmen, das Malkas mitbegründet hat und an dem es eine finanzielle Beteiligung hält In.

Die Forscher testeten AOH1996, einen niedermolekularen PCNA-Inhibitor, in mehr als 70 Krebszelllinien und mehreren normalen Kontrollzellen. Sie fanden heraus, dass AOH1996 Krebszellen selektiv abtötet, indem es den normalen Zellreproduktionszyklus stört. Es zielt auf sogenannte Transkriptions-Replikationskonflikte ab, die auftreten, wenn Mechanismen, die für die Genexpression und die Genomduplikation verantwortlich sind, kollidieren. Die Prüftherapie verhinderte, dass sich Zellen mit beschädigter DNA in der G2/M-Phase teilten und in der S-Phase eine Kopie fehlerhafter DNA erstellten. Infolgedessen verursachte AOH1996 den Tod von Krebszellen (Apoptose), unterbrach jedoch nicht den Fortpflanzungszyklus gesunder Stammzellen.

„Niemand hat jemals PCNA als Therapeutikum ins Visier genommen, weil es als ‚nicht behandelbar‘ angesehen wurde, aber City of Hope war eindeutig in der Lage, ein Prüfmedikament für ein anspruchsvolles Proteinziel zu entwickeln“, sagte Long Gu, Ph.D., Hauptautor von der Studie und außerordentlicher Forschungsprofessor in der Abteilung für Molekulare Diagnostik und experimentelle Therapeutik am Beckman Research Institute von City of Hope. „Wir haben herausgefunden, dass PCNA eine der möglichen Ursachen für erhöhte Nukleinsäure-Replikationsfehler in Krebszellen ist. Da wir nun den Problembereich kennen und ihn hemmen können, werden wir tiefer graben, um den Prozess zur Entwicklung personalisierterer, gezielterer Krebsmedikamente zu verstehen.“ "

Interessanterweise zeigten Experimente, dass die Prüfpille Krebszellen anfälliger für chemische Wirkstoffe machte, die DNA- oder Chromosomenschäden verursachen, wie etwa das Chemotherapeutikum Cisplatin, was darauf hindeutet, dass AOH1996 ein nützliches Werkzeug in Kombinationstherapien sowie für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika werden könnte .

„City of Hope verfügt über weltweit führende Unternehmen in der Krebsforschung. Sie verfügen außerdem über die Infrastruktur, um die translationale Arzneimittelforschung vom Labor in die Klinik für bedürftige Patienten voranzutreiben“, sagte Dr. Daniel Von Hoff, Co-Autor der Studie und angesehener Professor bei Translational Genomics Research Institute, Teil von City of Hope.

Die bahnbrechende Geschichte der translationalen Forschung von City of Hope umfasst die Entwicklung der Technologie, die dem synthetischen Humaninsulin zugrunde liegt, einen Durchbruch im Diabetes-Management und monoklonale Antikörper, die ein wesentlicher Bestandteil weit verbreiteter, lebensrettender Krebsmedikamente wie Trastuzumab, Rituximab und Cetuximab sind.

Im nächsten Schritt werden die Forscher versuchen, den Wirkmechanismus besser zu verstehen, um die laufende klinische Studie am Menschen weiter zu verbessern. Personen, die an der klinischen Phase-1-Studie interessiert sind, sollten die Zulassungsvoraussetzungen unter Clinicaltrials.gov einsehen. Wenn Sie berechtigt sind, rufen Sie 626-218-1133 an oder besuchen Sie die Website zu klinischen Studien von City of Hope.

Die zellchemische Biologiestudie mit dem Titel „Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy“ wurde vom Verteidigungsministerium (W81XWH-11-1-0786, W81XWH-19-1-0326 unter BC181474 und BC181474P1) und den National Institutes unterstützt of Health/National Cancer Institute (R01 CA121289, R01 CA225843), St Baldrick's Foundation, Alex Lemonade Stand Foundation, Tobacco-Related Disease Research Program (TRDRP-T31IP626), Melanoma Research Foundation (MRF-717178), ANNA Fund, RDL Stiftung, Analytical Pharmacology Core, unterstützt vom National Cancer Institute der National Institutes of Health (P30CA033572).

Über City of Hope Die Mission von City of Hope besteht darin, die Heilmittel von morgen den Menschen zu liefern, die sie heute brauchen. City of Hope wurde 1913 gegründet und hat sich zu einer der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den USA und zu einem der führenden Forschungszentren für Diabetes und andere lebensbedrohliche Krankheiten entwickelt. Die Forschung von City of Hope war die Grundlage für zahlreiche bahnbrechende Krebsmedikamente sowie menschliches synthetisches Insulin und monoklonale Antikörper. Mit einem unabhängigen, vom National Cancer Institute benannten umfassenden Krebszentrum als Kern bietet City of Hope Patienten ein einzigartig integriertes Modell, das Krebsbehandlung, Forschung und Entwicklung, Wissenschaft und Ausbildung sowie Innovationsinitiativen umfasst. Das wachsende nationale System von City of Hope umfasst den Campus in Los Angeles, ein Netzwerk klinischer Versorgungsstandorte in ganz Südkalifornien, ein neues Krebszentrum in Orange County, Kalifornien, und Behandlungseinrichtungen in Atlanta, Chicago und Phoenix. Zur angeschlossenen Organisationsgruppe von City of Hope gehören das Translational Genomics Research Institute und AccessHopeTM. Für weitere Informationen über City of Hope folgen Sie uns auf Facebook, Twitter, YouTube, Instagram und LinkedIn.

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